CCIF2018 | 刘念：遗传性心律失常变异解读现状

人群中存在着许多遗传变异，大部分变异，包括非常罕见的变异，都无致病性，因此对基因检测中发现的变异进行致病性评估具有挑战性，是临床实践中实现精准医学的重点和难点。2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）等共同编写《ACMG遗传变异分类标准与指南》，旨在更加规范地进行遗传变异致病性评估。

我们选取了4个北京地区临床基因筛查机构分别对16个KCNH2和SCN5A变异，依据ACMG指南进行变异致病性评估，并提供解读变异分类的证据级别，应用Krippendorff α信度分析方法对机构间变异分析的一致性进行检验。本研究旨在了解国内基因检测机构对单基因疾病变异的解读现状，将为改进单基因遗传疾病的临床基因筛查策略、提升检测与解读质量提供客观依据。

解读的KCNH2变异包括D119H、I711V、R744Q、G924W、G71R、R582L、D609H和P968L；SCN5A变异包括E48K、R1193Q、S1904L、G1935S、G579R、M1498T、R1644C和D1790G。8个SCN5A变异解读，4个单位一致判定的只有R1193Q和S1904L， 一致性的解读为25%，Krippendorff α检验结果系数为0.2732，一致性差。解读结果差异较大的有M1498T 和D1790G。8个KCNH2变异解读，4个单位一致判定的有D119H、R744Q和P968L，一致性的解读为37.5%，Krippendorff α检验结果系数为-0.005，一致性差。解读结果差异较大的有G71R 和D609H。对确诊LQT的4个SCN5A和4个KCNH2变异解读进行分析，仅有1个变异P968L的解读4个单位一致，为意义不明确的，一致性的解读为12.5%，Krippendorff α检验结果系数为-0.01，一致性差。变异结果一致性的差异分析显示，在应用公共数据库检索和计算机预测算法方面提供的依据较为一致，但在文献检索方面，各家差异性较大；此外对于同一证据，各家评定的等级不一。

本研究首次在北京地区4家临床基因筛查机构对长QT综合征基因KCNH2和SCN5A变异解读现状进行了分析，发现变异解读的一致性较差，原因与文献检索的不全面以及对证据评定的等级不一有关。遗传变异的评估是实现遗传性疾病精准诊疗的重要环节，显然本研究的结果是反映整个单基因遗传病变异解读的国内现状，国内遗传变异解读的标准化和正规化亟待提高。